Bradykinina i hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę w nadciśnieniu

Gainer i in. (29 października) 1) pokazują, że krótkoterminowy wpływ na ciśnienie krwi i poziom reniny pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 25 mg kaptoprilu u osób z prawidłowym ciśnieniem i z obniżonym poziomem sodu można zmniejszyć poprzez równoczesny dożylny wlew B2- antagonista receptora ikatybant (100 .g na kilogram masy ciała).
Autorzy sugerują, że krótkoterminowy efekt hemodynamiczny 25 mg kaptoprilu był silniejszy niż efekt działania 75 mg losartanu i że połączenie kaptoprilu i ikatybantu powodowało obniżenie ciśnienia krwi, które było podobne do zmniejszenia przez losartan. Istnieje jednak problem ze względu na krótki okres obserwacji (240 minut) i farmakokinetykę leków. Kaptopryl jest bezpośrednio aktywny i ulega szybkiemu wchłanianiu, z czasem do maksymalnego stężenia (tmax) wynoszącym 0,9 godziny, a okres półtrwania 1,7 godziny2. Jego działanie farmakodynamiczne ściśle odpowiada farmakokinetyce, a nawet niewielkim dawkom, takim jak 25 mg, enzym konwertujący angiotensynę (ACE) jest prawie całkowicie zahamowany. W przeciwieństwie do tego, losartan jest przekształcany do aktywnego metabolitu, EXP3174, który ma tmax 3,5 godziny, a okres półtrwania 6,3 godziny. 3 Czas opóźnienia jest konsekwentnie zgłaszany pomiędzy szczytowym stężeniem w osoczu EXP3174 i szczytowym działaniem farmakodynamicznym losartanu. . U ochotników zubożonych w sód, maksymalny wpływ na ciśnienie krwi i aktywność reniny występuje od sześciu do ośmiu godzin po podaniu leku.4 Z powodu różnic w farmakokinetyce leków, Gainer i in. nie mogli badać ich skutków przy podobnym poziomie zahamowania układu renina-angiotensyna. To wyjaśnia również, dlaczego, cztery godziny po podaniu badanych leków, wartości aktywności reninowej osocza były wyższe w przypadku kaptoprilu niż w przypadku losartanu.
Niepokoi mnie również interpretacja wpływu bradykininy. Ikatybant podawano dożylnie w dawce infuzyjnej iw związku z tym osiągnął stężenie czynne w przedziale efektu (teoretyczny przedział, w którym działa lek) przed zażyciem kaptoprilu. Receptory B2 są obecne na komórkach przykłębuszkowych i wykazano, że ikatybant hamuje aktywność reniny w osoczu u szczurów w stanie spoczynku.5 Jeżeli wydzielanie reniny jest już zahamowane, trudno jest wykryć jakiekolwiek zwiększenie wydzielania w wyniku przerwania angiotensyny II. pętla ujemnego sprzężenia zwrotnego, taka jak ta indukowana przez inhibitor ACE. Byłoby zatem cenne oszacowanie wpływu ikatybantu podawanego samemu w różnych dawkach.
Na koniec autorzy reinterpretowali niektóre wyniki, które autorzy i ja opisaliśmy pod kątem synergicznego efektu połączenia losartanu i kaptoprilu na uwalnianie reniny u umiarkowanie ubogich w sód osób z prawidłowym ciśnieniem.4 Wpływ ten był spowodowany większą inhibicją. układu renina-angiotensyna, co zostało później wyraźnie wykazane w modelach zwierzęcych .4,6
Michel Azizi, MD
Hôpital Broussais, 75674 Paryż, CEDEX 14, Francja
6 Referencje1. Gainer JV, Morrow JD, Loveland A, King DJ, Brown NJ. Wpływ blokady bradykininowej receptora na odpowiedź na inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę u osób z prawidłowym ciśnieniem i nadciśnieniem N Engl J Med 1998; 339: 1285-1292
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Duchin KL, Singhvi SM, Willard DA, Migdalof BH, McKinstry DN. Kinetyka kaptoprilu. Clin Pharmacol Ther 1982; 31: 452-458
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Lo MW, Goldberg MR, McCrea JB, Lu H, Furtek CI, Bjornsson TD. Farmakokinetyka losartanu, antagonisty receptora angiotensyny II i jego aktywnego metabolitu EXP3174 u ludzi. Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 641-649
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Azizi M, Chatellier G, Guyene TT, Murieta-Geoffroy D, Menard J. Addytywne działanie połączonego hamowania enzymu konwertazy angiotensyny i antagonizmu angiotensyny II na ciśnienie krwi i uwalnianie reniny w normotensywach zubożonych w sód. Circulation 1995; 92: 825-834
Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Chiu N, Reid IA. Rola kinin w wydzielaniu reniny stymulowanej przez podstawową i furosemidową. J Hypertens 1997; 15: 517-521
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
6. Bogatszy C, Bruneval P, Menard J, Giudicelli JF. Działanie addycyjne enalaprylu i losartanu na transgeniczne szczury (mRen-2) 27. Hypertension 1998; 31: 692-698
Web of Science MedlineGoogle Scholar
Gainer i in. wnioskuj, że ikatybant, inhibitor bradykininy, nie zmienia hemodynamicznej reakcji nerek na kaptopryl. Ten wniosek może nie być uzasadniony. Autorzy mierzyli wolne rodniki i inulinę bez pobierania moczu. Mierzono jedynie stężenia tych markerów w osoczu w zakresie skuteczności przepływu nerek w osoczu i szybkości przesączania kłębuszkowego. Próbki osocza otrzymano 90 minut po rozpoczęciu wlewu aminohipuranu i inuliny oraz 1, 3 i 4 godziny po podaniu badanych leków, okresy, w których łatwo by było zmniejszyć szybkość wydalania moczu aminohipuranu i inuliny wykryte. Jednak wzrost stężeń tych leków w surowicy może nie być wykrywalny w tych samych okresach, ponieważ zależy od objętości dystrybucji leku, szybkości wlewu i czułości testu. W krótkoterminowych eksperymentach krytyczne jest zbieranie moczu w celu zmierzenia klirensu. Ponadto, klirens para-aminohipuranu nie jest dokładnie taki sam jak efektywny przepływ plazmy nerkowej, jak wcześniej podano w Journal. Brak protokołu wykazał wpływ jednoczesnego podawania ikatybantu i losartanu. Ponieważ pobudzenie receptorów innych niż angiotensyna II podtypu (AT1) moduluje produkcję bradykininy u zwierząt, 2 losartan plus ikatybant mogą mieć efekt podobny do efektu kaptoprilu plus ikatybant. Dane z badań na zwierzętach sugerują, że blokery receptora AT1 mogą zapewniać pewien stopień ochrony w stanach chorobowych poprzez ich działanie na kininy. Na przykład u szczurów z zawałem mięśnia sercowego i niewydolnością serca ochronne działanie antagonistów receptora AT1 na mięśniu sercowym ulega osłabieniu po podaniu ikatybantu.3 Dlatego kininy mogą być ważnymi mediatorami zarówno hamowania ACE, jak i blokady receptora AT1.
Rajiv Agarwal, MD
Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202
3 Referencje1. Cole BR, Giangiacomo J, Ingelfinger JR, Robson AM Pomiar czynności nerek bez pobierania moczu: krytyczna ocena techniki ciągłego wlewu do oznaczania inuliny i para-aminohipuranu. N Engl J Med 1972; 287: 1109-1114
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Siragy HM, Jaffa AA, Margolius HS, Carey RM. System Renin-angiotensyna moduluje nerkową produkcję bradykininy. Am J Physiol 1996; 271: R1090-R1095
Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Liu YH, Yang XP, Sharov VG, Nass O, Sabbah HN, Peterson E. Wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II typu u szczurów z niewydolnością serca: rola kinin i receptorów angiotensyny II
[więcej w: cilostazol, polyporus, bisoprolol ]
[patrz też: miód rzepakowy właściwości, misy tybetańskie, młody jęczmień zielony ]