Codyure Costimulation: projektowe podejście do regulacji autoimmunizacji

Negatywne lub hamujące szlaki kostymulujące regulują aktywację komórek T i odgrywają rolę w tolerancji obwodowej. Ukierunkowanie tych szlaków wykorzystuje fizjologiczne mechanizmy regulacji autoimmunizacji i może okazać się korzystne dla terapii chorób autoimmunologicznych. Jednak próby ukierunkowania tych ścieżek były bardzo trudne. W tym wydaniu JCI, Fife i in. opisać twórcze podejście do celowania antygenu 4 związanego z CTL (CTLA-4) na aktywowanych komórkach T za pomocą genetycznie zmodyfikowanych komórek B, aby zapobiec cukrzycy autoimmunologicznej u myszy NOD (patrz odnośny artykuł zaczynający się na stronie 2252). Powieść. Projektant. strategie nakierowane na negatywne szlaki kostymulacyjne dają powody do optymizmu w poszukiwaniu lekarstwa na niszczące choroby autoimmunologiczne. Ewolucja koncepcji kosztowności: pozytywne i negatywne sygnały kostymulujące We wczesnych latach 70. XX wieku Bretscher i Cohn zaproponowali model 2-sygnałowy dla limfocytów, w szczególności komórki B, aktywacji (1). Lafferty i jego współpracownicy później rozszerzyli ten model o aktywację limfocytów T (2, 3). Uświadomienie sobie, że aktywna aktywacja komórek T wymaga 2 sygnałów (najpierw sygnał 1, sygnał specyficzny dla antygenu za pośrednictwem TCR, drugi sygnał 2, niezwiązany sygnał kostymulacyjny) doprowadził do poszukiwania sygnału kostymulującego i identyfikacji CD28-B7 droga na początku lat 90. (4, 5). Wkrótce po odkryciu pozytywnego szlaku kostymulacyjnego CD28-B7 stało się jasne, że antygen 4 związany z CTL (CTLA-4), drugi indukowalny receptor, który jest homologiczny do CD28 i wiąże się z większym powinowactwem do B7-1 i B7-2. może działać jako negatywny regulator aktywacji komórek T (6, 7). CTLA-4 jest także konstytutywnie eksprymowana na Tregs (8) i jest ważna dla ich funkcji (9. 11) i generacji (12, 13), podczas gdy sygnalizacja CD28 jest krytyczna dla homeostazy Treg (14). Ponadto wymagana jest ekspresja CTLA-4. Ujemna w celu ustalenia tolerancji obwodowej (15. 19). W ciągu ostatnich 15 lat badania koncentrowały się na ukierunkowaniu szlaku CD28-B7 do indukowania tolerancji w autoimmunizacji (20) i transplantacji (21). Ostatnio białko fuzyjne CTLA-4Ig, które wiąże B7-1 i B7-2 i blokuje syntezę CD28-B7, zostało zatwierdzone do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (22) i jest obecnie testowane w kilku innych ludzkich chorobach autoimmunologicznych . Białko fuzyjne drugiej generacji LEA29Y znajduje się w fazie rozwoju klinicznego przeszczepu narządu (23). Jednakże, bezkrytyczna blokada zarówno CD28, jak i CTLA-4 zwiększa potencjalne obawy, że ta strategia może zakłócać indukcję tolerancji i ograniczać terapeutyczny potencjał CTLA-4Ig (14). Trzeba przyznać, że selektywne ukierunkowanie CTLA-4 i innych negatywnych szlaków kostymulacyjnych komórek T do indukowania tolerancji in vivo nie jest pozbawione trudności (patrz poniżej). Nowe podejście projektanta do celowania CTLA-4 W tym wydaniu JCI, Fife i in
[hasła pokrewne: fomepizol, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, objawy chłoniaka ]