jak dobrac narty i buty

Aktywacja poprawia również dyslipidemię aterogenną poprzez podwyższenie poziomu cholesterolu HDL w surowicy poprzez niejasne mechanizmy. Dodatkowo, PPAR. aktywacja serca zwiększa funkcję kurczliwości i może poprawić kardiomiopatię. Podobnie jak w przypadku każdego leku przewidzianego do długotrwałego stosowania w leczeniu chorób metabolicznych, podniesiono kwestie bezpieczeństwa dotyczące związków kierowanych na PPARy. Szczególna uwaga skupiła się na potencjalnym związku z karcynogenezą, ponieważ PPAR. został zgłoszony jako dolny cel onkogennego szlaku polipeptydowego coli (APC) / a-kateniny Wnt / adenomatous polyposis (78). Ostatnie badanie kwestionuje to połączenie i dalsze badania mające na celu odczytanie roli PPAR. w przypadku raka były niespójne (21, 79. 82). Eksperymenty z użyciem myszy PPARy-null wykazały, że PPAR. jest genetycznie zbędny do tworzenia polipów okrężnicy zarówno w mysim modelu genetycznym Apcmin, jak i w chemicznie indukowanych modelach raka okrężnicy, a tworzenie polipów okrężnicy zaostrzyło się w genetycznej nieobecności PPARy. (21, 79, 80). Alternatywnie, heteroprzeszczepy ludzkich komórek raka okrężnicy wykazały zmniejszoną onkogenezę w komórkach somatycznie usuniętych z PPARy i leczenie myszy Apcmin wysokimi dawkami PPARa. ligand GW501516 dał wzrost liczby i wielkości polipów jelitowych (81, 82). Czy te efekty ligandu są naprawdę zależne od PPAR. nie zostało ustalone i uzasadnione jest badanie z użyciem tła PPAR-a. Warto zauważyć, że syntetyczny PPAR. agoniści, którzy byli szeroko stosowani u ludzi, poprawiają tworzenie polipów okrężnicy w modelu Apcmin, ale nie wykazano, że powodują raka u ludzi (83, 84). Podobnie, PPAR. Aktywatory wywołują raka wątroby u gryzoni, ale nie powodują takich szkodliwych skutków u ludzi. Odkrycia te podają w wątpliwość siłę predykcyjną modeli myszy, aby określić ludzką rakotwórczość leków celowanych PPAR. Niemniej jednak, dodatkowe badania toksykologiczne będą wymagane przed PPAR. związki mogą być wprowadzane do obrotu w przypadku chronicznego zastosowania klinicznego. Pomimo znacznych postępów w rozumieniu PPAR ., pozostaje wiele pytań. Na przykład na podstawie badań naczelnych, PPAR. agoniści mogą mieć niespotykany potencjał do podniesienia poziomu cholesterolu HDL, co nie jest dobrze rozwiązane przez obecnie sprzedawane leki na zaburzenia lipidowe (33). Jak PPAR. wywoływanie tych efektów pozostaje niejasne, ale rozwój i badanie tkankowych receptorów specyficznych nokautów może dostarczyć cennego wglądu. Rzeczywiście, dalsze badania nad PPAR. może prowadzić do ważnych postępów w zrozumieniu biogenezy HDL. W odniesieniu do otyłości, silna zdolność PPAR. napędzanie adaptacyjnej termogenezy jest wyraźnie ochronne dla gryzoni, ale czy zdolność do zwiększania metabolizmu będzie skuteczna u ludzi, ponieważ u myszy będzie wymagać badania klinicznego. W rzeczywistości badania na ludziach sugerują, że termogeneza może być niewielkim mechanizmem w zapobieganiu otyłości, a wydatek energii związany z aktywnością fizyczną może mieć dominujący wpływ (85). Rodzi to równoległe pytanie, czy PPAR. agonistów, tak jak przy konstytutywnej genetycznej aktywacji PPAR. w mięśniach szkieletowych, może napędzać tworzenie oksydacyjnych mięśniaków mięśniowych i zwiększać wytrzymałość aktywności fizycznej. Czy można PPAR. leki stosowane w połączeniu z ćwiczeniami są kluczową strategią zwiększania wydatku energetycznego związanego z aktywnością fizyczną i przezwyciężania siedzącego trybu życia i słabej sprawności sercowo-oddechowej uznawanej przez niektórych za cechy identyfikujące zespół metaboliczny (86). Potrzebne są również dalsze badania w celu określenia potencjału leków kierowanych przez PPARy do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, biorąc pod uwagę mieszane dostępne dane eksperymentalne. Wreszcie, PPAR. jest wyrażony w mózgu, wątrobie,. komórki, VSMC i śródbłonek, z których każdy ma połączenia z zespołem metabolicznym; jednak jego funkcje w każdej z tych tkanek i typów komórek są praktycznie niezbadane (21, 22, 87, 88) Niewątpliwie, wiele badań będzie potrzebnych do zrozumienia specyficznych tkankowo efektów tego niemal wszechobecnego receptora i jego pełnego potencjału do wpływania na zespół metaboliczny i inne zaburzenia. Podziękowania Dziękujemy Jamiemu Simonowi za grafikę, a Lita Ong i Elaine Stevens za pomoc administracyjną. RM Evans jest badaczem Instytutu Medycznego Howarda Hughesa w Instytucie Biologii SAL i Marszu Dimesa w Biologii Molekularnej i Rozwoju. GD Barish jest wspierany przez National NIH / National Institute of Diabetes and Nutrition and Kidney Diseases Individual National Service Service Award (1F32DK071478). VA Narkar jest wspierany przez Howard Hughes Medical Institute. Praca ta została wsparta przez Instytut Medyczny Howarda Hughesa, program atlasu receptorów jądrowych NIH Nuclear Receptor (U19DK62434), Hillblom Foundation oraz wyspecjalizowane Centrum Badań nad Medycyną Molekularną i Miażdżycą UCSD (P50HL56989). Przypisy Niestandardowe skróty: APC, polipowatość gruczolakowata; BCL-6, chłoniak z komórek B-6; DR, bezpośrednie powtórzenie; MCP-1, białko chemotaktyczne monocytów-1; RXR, retinoidowy receptor X; UCP, oddzielające białko; VP16, białko wirusowe 16. Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J. Clin. Invest.116: 590 597 (2006). doi: 10,1172 / JCI27955.
[podobne: nerwica serca objawy, olx kęty, napięciowe bóle głowy ]